狗狗万岁（所有人万岁）

卡丽莎·哈里森开始担心起来。首先，她发现她的英国斗牛犬嘴周围的毛发已经变成了可怕的灰色。然后她注意到它早上起床时变得懒洋洋的。平时活泼的麦克在白天也变得有点懒散：它对玩耍的兴趣减少了，而且在从地板上爬起来时会气喘吁吁。哈里森心爱的肉丸小狗已经老了。她开始怀疑它还能活多久？

带着这样的想法，一个阳光明媚的早晨，哈里森坐在西雅图 VCA 兽医专科中心的候诊室里，这是一家兽医急诊室和医院。房间的一侧，一位身穿皱巴巴的黑色 T 恤、短裤和长筒袜的男子坐在那里，低声自言自语。另一侧，一位身穿印花长裙的女子对着一只吉娃娃和博美混血犬的耳朵低声说：“可怜的宝贝。你需要上厕所吗？”但坐在她旁边的男子却很高兴。他给她看了一张手机上的照片，照片上有一只德国牧羊犬和一只荷兰狮毛犬，它们穿着狗大小的足球球衣，戴着小帽子。

“这些都是我家的狗，穿着海鹰队的队服，”他说。

“天哪，这看起来像是麦克的球衣！”哈里森说道。“但当我试图把任何东西放在他头上时，他就会试图吃掉它。”

拿着电话的男子不仅仅是一位爱狗人士。他的名字是马特·克伯莱因，他正在努力让动物——也许有一天人类——活得更长。克伯莱因是华盛顿大学的生物学家，他已启动一项试验，测试一种他有理由相信可以显著影响我们衰老的药物。

克贝尔莱因已启动一项药物试验，测试一种他有理由相信能极大影响我们衰老的药物。

在急诊室后面的检查室里，麦克此时正躺在金属台上，兽医正在为它剃掉棕褐色的胸毛，准备做超声心动图检查。心脏健康证​​明可以帮助麦克获得雷帕霉素药物研究资格，这种药物已被证明可以延长小鼠的寿命。如果这种药物对麦克和其他狗有效，全世界的宠物主人都会欣喜若狂。人类也有理由希望它能活得更长、更健康。

那天晚些时候，我坐在华盛顿大学克贝尔莱因狭小的办公室对面。他今年 45 岁，但长相却像个孩子，很适合成为他那款神奇药物的代言人。他身材瘦削，棕色头发修剪得整齐，露出宽阔的眉毛，动作像个精力充沛的青少年，说话时坐在椅子上前后倾斜，心不在焉地扭动和解开一张纸。当我问他是如何成为一名抗衰老研究人员时，他纠正了我。“我不反对‘抗衰老’这个词，但这个领域的很多人都反对，”他说。“它有‘江湖骗子’的内涵。”

克贝尔莱因坦言，这种怀疑是源自那些声称可以恢复青春的人长期以来的幻想和夸张的说法——无论是狂欢节上的小贩兜售无用的药水，还是电视营销人员推销“神奇”面霜。克贝尔莱因一生中有一半的时间，和我们一样，认为衰老是不可避免的。随着年龄的增长，身体各部分逐渐磨损，直到无法再工作，然后，好吧……这就是她所写的全部内容。

“就像汽车抛锚了一样，”他说。

直到 Kaeberlein 读研究生时，他才重新考虑了这个假设。当时他刚刚完成麻省理工学院生物学课程的第一个学期，坐在教室里听一位名叫 Leonard Guarente 的研究员总结他的工作。

瓜伦特认为，通过研究原始生物的衰老，你可以了解很多有关人类细胞衰老方式的知识。他建议，你甚至可以侵入系统并延缓这一过程。瓜伦特在单细胞酵母上进行了实验，这种酵母的突变与人类沃纳综合征（一种会显著加速衰老的疾病）中发现的突变类似。瓜伦特发现，随着细胞衰老，零散的核糖体 DNA 片段会作为正常细胞过程的副产品积累起来，就像工厂车间的零散刨花一样。（核糖体是制造我们所有蛋白质的细胞结构。）最终，这些细胞碎片会形成称为 rDNA 环的结构。当它们的数量足够时，会导致细胞停止分裂并死亡。瓜伦特开始寻找产生这种垃圾的途径中的基因突变，希望找到一种可以防止 rDNA 环形成并从而减缓衰老的基因突变。

克贝尔莱因说，在此之前，“我从未想过衰老和寿命是受基因控制的。直到那一刻我才意识到，这不是偶然发生的事情。”

克贝尔莱因尚未选定研究重点，因此他开始探索如何在瓜伦特的实验室工作。克贝尔莱因认为，衰老是你能研究的最复杂的事物之一，因为它受到遗传和环境等多种因素的影响。瓜伦特的 rDNA 环只是衰老的原因之一。但肯定还有其他原因，他想寻找它们。

2003 年，克贝尔莱因以博士后候选人的身份来到华盛顿大学，开始了一场科学探索之旅。面包酵母基因组中有 4,000 多个“非必需基因”，即可以删除而不会杀死生物体的基因，而研究人员已经培育出缺失这些基因的菌株。克贝尔莱因和他的同事布莱恩·肯尼迪决定逐一培养这些菌株，以寻找可以大幅延长寿命的突变。当他们培育出 560 种不同的菌株时，他们发现其中 13 种可以使寿命延长 30%。

当 Kaeberlein 和 Kennedy 在参考数据库中查找这 13 个缺失基因时，其中 7 个基因指向同一条信号通路，即 TOR 通路。关于 TOR 通路与其他疾病（包括癌症）的关系，已经有很多文章进行了论述。“我们不确定该如何解释，因为酵母是单细胞的——它们不会得癌症，”Kaeberlein 说。

随着进一步的研究，人们开始明白了其中的道理。克贝尔莱因了解到，TOR 通路是以导致其被发现的化合物命名的：TOR 代表“雷帕霉素靶标”。寻找天然药物的生物学家在 20 世纪 70 年代从复活节岛收集的土壤样本中发现了雷帕霉素。药理学家随后证明，这种由细菌产生的化合物似乎可以显著减缓培养皿中某些细胞的生长。它就像 TOR 通路上的音量开关一样，将其调低。事实上，雷帕霉素非常有效，医生现在将其用作移植患者的免疫抑制剂，并用于减缓某些形式的癌症。

寻找天然药物的生物学家在 20 世纪 70 年代从复活节岛采集的土壤样本中发现了雷帕霉素。

研究表明，TOR 通路的作用之一是控制细胞分裂的速度，并且它对细胞周围的营养水平高度敏感。当食物充足时，细胞信号传导因子会联合起来启动 TOR 通路，从而提高细胞分裂的速度。在食物匮乏的时候，信号传导因子会关闭该通路，因为当时的条件不利于同时维持许多细胞。

克贝尔莱因意识到这一发现或许可以解释长寿研究的另一个领域。科学家们至少从 20 世纪 30 年代就知道，当食物供应减少时，一些生物的寿命会更长。热量限制似乎可以诱导一种旨在帮助它们度过歉收年的状态，通过减缓繁殖速度，将更多能量投入到回收细胞垃圾和保护现有细胞健康的系统中。他认为，也许热量限制也会抑制 TOR 通路。

克贝尔莱因和他的同事们一直在研究遗传学和热量限制等干预措施在衰老过程中所起的作用。他还开始研究酵母对雷帕霉素的反应，发现他使用的雷帕霉素越多，酵母的寿命就越长。与此同时，其他研究人员（包括美国国家老龄化研究所资助的一个联盟）也开始研究这种化合物。2009 年，德克萨斯大学进行的一项研究表明，雷帕霉素可以将相当于人类 60 岁的小鼠寿命延长 9% 至 14%。进一步的研究发现，雷帕霉素对中年小鼠也有同样的效果，而且剂量越大，效果越好。雷帕霉素似乎还对小鼠的癌症和阿尔茨海默氏症等与年龄有关的疾病有积极作用。

随后在 2014 年，诺华公司宣布已对老年人进行了一项研究，研究中使用的是一种雷帕霉素衍生物。由于人类衰老相关疾病的进展速度远慢于小鼠，该制药公司研究了随着年龄增长而变得不那么强烈的免疫反应。经过一个疗程的治疗后，受试者对流感疫苗的免疫反应增强了 20%。这是雷帕霉素等化合物也可能减缓人类衰老的第一个证据。

狗的年龄概念让卡里萨·哈里森夜不能寐，而这也让麦克成为克贝尔莱因的理想研究对象。只需三年时间，麦克就能从相当于人类的 49 岁长到 70 岁。这比等待 21 年才能看到雷帕霉素对人类的影响要快得多。

克贝尔莱因还猜测，他的宠物主人朋友可能会珍惜这个机会。事实上，他几乎无需宣传这项研究就能招募受试者——他只是顺便向一位记者提到了这件事，那位记者就写了一篇报道，迅速走红。很快，他就收到了来自 1,500 多名狗主人的电话和电子邮件，其中一些人来自遥远的英国和日本。一位住在中西部的男子告诉克贝尔莱因，如果他能让自己的爱犬参加研究，他愿意卖掉房子搬到西雅图。（克贝尔莱因建议他等到全国性研究结果出来后再说。）哈里森一天早上在看当地新闻时听说了这件事。她当场决定尝试让麦克参加研究。“每个狗主人都梦想着让他们最好的朋友活得更长，”她说。

很快，他就收到了来自 1,500 多名狗主人的电话和电子邮件，其中一些人来自遥远的英国和日本。

为了进行试验，Kaeberlein 需要大约 30 只狗，这些狗至少年满 6 岁，体重 40 磅，并且没有重大的既往健康问题。它们必须通过体检、常规血液检查，并且心脏功能正常才有资格参加试验。大约一半的狗将服用雷帕霉素 10 周，而另一半则服用安慰剂。为了评估药物疗法的积极影响，Kaeberlein 正在研究一些指标，包括心脏功能。随着狗（和人类）年龄的增长，心脏泵血的效率会下降。小鼠研究发现，心脏功能改善是雷帕霉素开始起作用的最初迹象之一。

他还在寻找副作用。已知雷帕霉素在人类身上会引起口腔溃疡、甘油三酯飙升和伤口愈合缓慢；在小鼠身上，一些证据表明它会增加患白内障的风险。到目前为止，在 25 只狗中，克贝尔莱因尚未发现任何显著的副作用；同时，他说心脏功能的数据令人鼓舞。接下来，克贝尔莱因希望获得批准，进行一项规模更大的、为期三到五年的试验，涉及数百只狗。这项试验将具有统计学意义，并检查更多指标，例如癌症发病率、认知功能、免疫功能、肾功能和活动能力。

诊所的候诊室里，一位身穿白色外套的护士抱着麦克走了出来。他气喘吁吁，口水直流。

“嘿，哥们！”哈里森跳了起来。“看看你！”

“一切顺利，”护士说。“心里感觉一切都很好。”

麦克距离获得试验资格又近了一步，哈里森则兴高采烈。克贝尔莱因只是静静地微笑。每增加一个受试者，他距离消除江湖骗子的长期阴影又近了一步，并证明衰老确实是我们可以控制的事情。

“我希望，一旦我们有大量证据清楚地表明雷帕霉素可以延缓狗的衰老，任何想要它的宠物主人都可以使用它，”Kaeberlein 说。“我当然希望看到它也能应用于人类。”

但他认为雷帕霉素只是一个开始——克贝尔莱因确信还有其他延寿化合物有待发现，而且它们的作用可能更强大。“我相信我们可以减缓衰老，对狗和人的健康和寿命产生重大影响——我说的显著，是指可能增加 50%，”他说。“我们何时能实现这一目标取决于研究经费的投入。但我确信，从生物学角度来看，这是可能的。”

本文是我们“如何永生”专栏的一部分。

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