研究松鼠的冬眠科学家可以将人类带入深空

我手里拿着一根松鼠冰棒，或者说是一根差不多大小的冰棒。我站在步入式冰箱里，沐浴在红光中，抱着一具僵硬的毛茸茸的身体，几乎冷得像冰一样。这只十三纹地松鼠正在冬眠，处于深度麻木状态。寒意从这只小动物身上透过乳胶手套渗入我的手掌，手感出奇地厚实坚硬。

有人告诉我，在这种状态下，松鼠每分钟仍会呼吸两到三次，但尽管我眯起眼睛看松鼠吸气的模样，却看不到它的胸部起伏。拉斐尔·戴普拉 (Rafael Dai Pra) 是一名博士生，目前是冬眠研究的第六年，他指出，松鼠的腿部偶尔会出现不由自主的微动，这是松鼠还活着的唯一可见指标之一。“我们认为这是某种脊髓刺激。你会看到爪子缩回，”戴普拉一边说，一边用手指轻推松鼠的爪子。这种运动反应是他的同事、另一名研究生丽贝卡·格林伯格 (Rebecca Greenberg) 正在研究的一个奇怪现象。戴普拉正在研究另一个奇迹：动物在这种深度代谢和生理抑郁状态下如何进行性成熟。

这两名研究生都是耶鲁大学医学院 Elena Gracheva 实验室的成员。这位细胞和分子生理学及神经科学教授领导着一个研究小组，致力于揭示促成和调节冬眠的生物机制。它是全球少数几个专注于冬眠生理学的实验室之一，研究这种极端现象可以告诉我们关于动物的知识并为我们自己提供借鉴。

通过跟踪松鼠的季节周期，科学家们将目光投向了听起来像科幻小说的可能性：改进器官移植、厌食症的药物治疗、更安全的心脏直视手术、中风康复，甚至诱导人类进入类似冬眠的状态。如果科学能够发现一种安全且可逆地长期抑制人类代谢率的方法，其应用将是多方面的。这种干预甚至可能帮助宇航员到达深空。小小的松鼠肩上蕴藏着巨大的潜力，生物学家致力于更好地了解它们。

生命濒临崩溃

想象一只冬眠的动物，你可能会想象一只沉睡的熊，从它舒适的巢穴里发出呼噜声和打瞌睡声。但现实远不止打盹。格拉切娃在她地下室办公室的一次谈话中告诉我，这更接近死亡而不是睡眠。“这是一种像假死一样的状态，”她说。

动物通过睡眠进入麻木状态，睡眠在某种程度上与冬眠中的代谢减少相似。在睡眠中，人类的新陈代谢会下降约 15%，体温也会下降几度。但冬眠要极端得多，而且发挥着不同的作用。冬眠是一种从匮乏中进化而来的生存策略，存在于青蛙和狐猴等不同动物中。当资源减少，世界变得不适合居住时，冬眠动物就会退出生活，等待结局。格拉切娃说，地松鼠的新陈代谢率会下降 90-95%。

十三纹地松鼠的冬眠期持续 6 到 8 个月，在此期间，它们不会吃喝任何东西。在野外，它们会一直待在地下的小洞穴中。在实验室的冬眠室中，它们会通过被称为冬眠箱的塑料箱来观察冬眠情况。在冬眠期间，松鼠大部分时间都处于麻木状态，其间穿插着短暂的活动，称为“间歇性觉醒”。这些 IBA 周期可持续数小时至数天，每轮麻木持续两到三周。

在麻木状态中，它们的体温会骤降到 40 华氏度以下，脉搏和呼吸频率会降至每分钟只有几次。大脑活动变得低得惊人。阿拉斯加大学费尔班克斯分校的凯利·德鲁教授以神经药理学家的身份开始了自己的科学生涯，如今已成为全球研究哺乳动物冬眠动物的顶尖专家之一，她说，脑电图 (EEG) 读数显示的神经波“看起来很平坦”。她补充道：“它们的活动甚至比昏迷状态还要少”，她同意冬眠更像是死亡而不是睡觉。德鲁说：“它们正处于死亡的边缘。它们把指示灯调到了刚好临界点。”

在耶鲁大学，科学家们为每只十三线地松鼠植入了温度传感器，以监测冬眠的变化。当我用数字扫描棒扫描时，我手里的这只松鼠的温度读数为 27.1 华氏度，不过后来我确信这是因为传感器在低温下会失去准确性。这只啮齿动物实际上并没有比冰点更冷。那是不可能的——只有德鲁在阿拉斯加研究的北极地松鼠才能过冷。它们生活在气候更温和的地区的近亲只能接近冰点，绝不会低于冰点。

然而令人惊奇的是，在短暂的 IBA 中断期间，动物的体温、血液循环和呼吸都恢复到了活跃水平。突然间，松鼠苏醒过来（尽管仍然没有摄取任何食物或液体）。在 IBA 期间，它们会叽叽喳喳地叫、伸展身体并在巢穴周围移动。它们还会排出少量代谢废物并经常小睡。在冬眠季节，地松鼠会失去几乎所有积累的体内脂肪，而几乎所有的损失都发生在 IBA 期间。曾任 Gracheva 实验室博士后研究员、现为卫斯理大学生物学助理教授的 Ni Feng 表示，每次短暂的唤醒都会导致十三线松鼠体重减轻约 4 克，她在那里建立了自己的冬眠实验室。

“它们并不是在冰箱里放了八个月的冷肉。它们实际上是在动态变化的，”冯说。她指出，尽管这显然很重要，但科学家们并不确定这些活跃期出现的原因。一种想法是，它可以帮助它们长期保持器官和大脑功能，让它们身体的神经生理回路有机会记住它的节奏。其他理论包括，松鼠需要 IBA 来制造蛋白质和其他细胞必需品，重新设置它们的内部时钟，清除废物，燃烧脂肪以获取储存的水分，或补充它们在深度蛰伏时没有得到的睡眠。她解释说，可能有多种因素导致了这一现象。

“我想到一辆冬天闲置的汽车。如果让它闲置数月，它的性能就不太好。你必须每隔一周重新启动它，以确保所有系统正常运行，”冯说。

回到被红光照亮的冬眠场所，我能听到一些塑料箱里传来抓挠和奔跑的声音。无论科学能否解释，松鼠们仍然有自己的作息时间。

IBA 的真正目的只是众多未解之谜之一。另一个谜团是动物如何记录时间以及动物如何发出信号来改变状态。一些物种，如叙利亚仓鼠，是兼性冬眠动物，它们在某些外部条件（如光照减少和低温）下进入冬眠。然而，地松鼠和许多其他哺乳动物无论周围环境如何都会冬眠。

只有寒冷才能使动物完全麻木，因为动物无法承受比环境温度更低的温度（“它们不是冰箱”，格拉切娃说）。但整个冬天被关在温暖明亮的空间里的地松鼠仍然会降低新陈代谢活动。它们吃的和喝的仍然比夏天的同类少得多。“季节性因素很强，1 月份仍有资源的动物看起来与 6 月和 7 月份活跃的动物不一样，”格拉切娃指出。

希望演奏一曲科学交响曲

冬眠是一个复杂的生理过程，涉及许多部分——系统必须以协调的方式关闭和重新激活，以响应内部和环境信号。“我们说它就像一个管弦乐队，”戴普拉说。通过研究，科学家们正在了解所有演奏者。通过对管弦乐队进行逆向工程，科学也许有一天能让我们指挥这首交响乐——操纵松鼠和人类的新陈代谢、体温、食欲和活动。

这样一来，我们或许可以利用冬眠的好处。冬眠者可以节约资源，这是显而易见的事实。如果一个人要去几个月或几年远的地方旅行，比如遥远的星球，那么某种部分休眠状态意味着宇宙飞船可以携带负担小得多的水和食物，从而节省空间和燃料。但这并不是唯一的好处。

冬眠动物非常善于保持瘦体重。戴普拉解释说，虽然它们会减掉脂肪，但大部分肌肉仍能保留下来。在微重力环境下执行长期任务的宇航员必须每天锻炼数小时才能保持瘦体重。如果我们了解冬眠动物如何抵抗萎缩，也许我们可以帮助人类在太空中保持更健康。

麻木状态似乎还对大脑和心脏等其他身体系统具有保护和再生作用。一些研究表明，降低体温可以减轻炎症，帮助治愈创伤性脑损伤，并有助于中风和心脏骤停后的保护。麻木的动物也受到辐射的伤害较小，可能是因为它们的细胞再生速度较慢。威斯康星大学麦迪逊分校名誉生物学教授汉娜·凯里 (Hannah Carey) 表示，宇宙辐射对宇航员的安全构成了长期挑战，她在那里研究了冬眠动物作为压力和创伤保护的模型。

凯里曾参加过与 ESA 和 NASA 科学家讨论休眠科学的会议。在这些对话中，她回忆说，辐射防护尤其受到关注。

美国宇航局和欧洲航天局几十年来一直资助冬眠研究。用于长距离太空旅行的“人工休眠”理念最早出现在 20 世纪 60 年代。尽管自太空竞赛鼎盛时期以来，投资一直起起伏伏，但人们对登陆火星的兴趣重燃，以及像埃隆·马斯克和杰夫·贝佐斯这样痴迷于太空的亿万富翁最近重新为冬眠科学注入了资金。“现在正在出现复苏，”凯里说。例如，德鲁获得了美国宇航局太空资助，将于 2023 年继续研究北极地松鼠。去年 1 月，美国宇航局还向生物技术公司 Fauna Bio 拨款，用于开展冬眠研究。SpaceWorks 等私营航空航天公司也支持冬眠科学。

然而，受益于此类研究的不仅仅是宇航员。在地球上，人类麻木的可能性也为医学带来了希望。格拉切瓦设想了潜在的药物干预措施，以促进生理性厌食症患者的食欲（如老年人或化疗中常见的厌食症）。她和凯里的实验室都与从事器官移植的研究人员合作——寻找更好的方法来保存体外器官，并提高涉及暂时性诱导低温的手术的效果。

Drew 设想将其应用于阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病患者，逆转昏迷，治疗糖尿病。（地松鼠在冬眠前会变得胰岛素不耐受，因为它们会暴饮暴食并增加体重。但随后，这种情况就会逆转。）Drew 说，从广义上讲，研究冬眠可以揭开长寿和健康生活的秘密，并避免与年龄相关的衰退。

对于体型相同的啮齿动物来说，地松鼠的寿命非常长。格拉切娃指出，它们的寿命为八到九年，而老鼠的寿命为两到三年。处于麻木状态的时间可能是其中很大一部分原因。2022 年的一项研究发现，另一种强制冬眠动物黄腹土拨鼠在冬眠期间的衰老速度比活跃季节要慢得多。

揭开松鼠的秘密

2011 年，受先前小鼠研究的启发，德鲁和同事发表了一项研究，表明刺激或阻断大脑中的腺苷受体可以诱导或中断北极地松鼠在冬季的麻木状态。从那时起，德鲁的实验室重复了有希望的结果，使用这种方法降低了大鼠和猪的体温。这个想法是，正确的药物组合，刺激神经系统中正确的受体而不干扰其他器官，可以引发人类的麻木状态。要达到这个理想的目标，仍有许多悬而未决的问题和障碍，但近年来，科学家们在理解这一现象方面取得了进一步的重大进展，他们远没有放弃探索。

“包括[灵长类]在内的所有哺乳动物演化支和目中都有冬眠者的例子，”格拉切娃说。凯里指出，这意味着在我们祖先的 DNA 中，存在着冬眠的路径。“我喜欢说冬眠的蓝图就在灵长类动物的游戏计划中。它就在我们身体的某个地方，”她说。

在格拉切瓦的实验室里，十几位研究人员从不同的角度研究冬眠的奥秘，试图解开整个谜团。就在今年，耶鲁大学的科学家发表了一项研究，揭示了冬眠松鼠的饥饿感是如何被调节的（以及功能性地消除的）。根据这项研究，下丘脑缺乏甲状腺激素可以解释这种情况。如果你给 IBA 中的松鼠的调节脑区注射甲状腺激素，它们就会开始进食。

另一项由冯教授共同领导并于去年 2 月发表的研究概述了加压素和催产素激素如何波动以管理冬眠期间的水分保护和体液稳态，而所有标准逻辑都表明松鼠必须严重脱水。然而，研究表明，松鼠并没有严重脱水，部分原因是抗利尿机制可以防止水分流失。上个月发表在《科学》杂志上的一项后续研究发现，即使在 IBA 期间，冬眠松鼠大脑中与口渴相关的一个关键区域也会受到抑制，从而阻止它们离开安全的洞穴去寻找水源。

为了得出这些发现，冯和她的合著者采用了光纤光度测定法——一种利用荧光蛋白追踪钙在体内运动，从而追踪神经元活动的成像技术。光纤光度测定法通常用于小鼠和大鼠等模型生物，这些生物的基因可以被操纵。但在这里，科学家们能够使用经过修改的腺病毒来引入荧光钙传感器——这是在专性冬眠动物中首次使用。“我们花了四年时间开发这种方法，”格拉切瓦说，但努力得到了回报。

她设想，再过几年，技术将进一步进步，他们所获得的知识将使他们能够通过改良病毒标记松鼠体内的特定神经通路。也许不久的将来，他们就会掌握足够的知识，而不仅仅是追踪和标记松鼠的细胞。她说，基因编辑即将出现。如果科学家能够敲除单个基因并观察这对冬眠的影响，他们就能明确地找到因果关系。

“我们即将迎来一个新时代，可以利用分子工具来研究 [这些] 非模式生物。埃琳娜 [格拉切娃] 确实是这方面的先驱，”德鲁说。

在远离冬眠场所的明亮的白色实验室里，我看到一名研究生仔细解剖一只松鼠并取出大脑的横截面。她将切片放入培养皿中，以检查松鼠对信号化学物质的神经反应。我听戴普拉描述他的研究，即睾丸激素水平如何在冬眠结束时上升，以及雄性如何在休眠期醒来准备交配。博士后研究员玛丽安·普拉特正在附近收集一份手稿的数据，该手稿是关于冬眠动物如何改变血脑屏障，以避免在剧烈的温度波动下出现渗漏和损伤。

松鼠可能还没有带我们到达遥远的星球，但凭借推动科学进步的可能性，它们已经解开了整个知识宇宙的奥秘。