编码项目的戏剧性，以及大科学与小科学的不同之处

如果每篇新摘要都像 Dan Graur 的最新贡献一样，人们就不需要任何 TLC 真人秀了——他们可以从研究论文中获得他们想要的所有戏剧性。Graur 的新论文驳斥了一个大肆宣传的基因组学项目，其中包含了一些在沉稳、通常彬彬有礼的科学文献界有史以来最激烈的语言。

在电话中，格劳尔也同样坦率：“他们的数据分析太荒谬了，”他说。“太可怕了。这不是科学。”

故事是这样的：DNA 元素百科全书 (ENCODE) 项目历时五年，数百人参与其中，试图解开人类基因组中所谓的非编码或“垃圾”部分的功能。去年 9 月，该项目的负责人声称，它将颠覆数十年来关于基因组如何运作的假设，从而导致教科书被改写。他们说，大多数基因组都具有生物活性——具有功能性。但许多进化生物学家对这种描述和对“功能”一词的宽泛定义感到恼火。

格劳尔和他的同事在《基因组生物学与进化》杂志上写道：“我们同意，许多涉及营销、大众媒体炒作和公共关系的教科书可能都需要重写。”

格劳尔是休斯顿大学分子进化生物信息学教授，他是一份对全球遗传学和生物信息学研究人员联盟的强烈回应的主要作者，这份回应引起了进化生物学家的极大不满。

“大型科学，如人类基因组计划，应该发布数据。小型科学应该进行分析。”其中一个主要抱怨是：Encode 的作者是计算科学家，而不是生物科学家。“他们是计算机专家，”正如格劳尔所说。“大型科学，如人类基因组计划，应该发布数据。小型科学应该进行分析。”

在进化生物学中，“功能”是一个含义丰富的词——一个器官、一段 DNA 或一个细胞可以执行一种被选择的功能，以及一种因果功能。简单地说，被选择的功能是赋予进化优势的东西，而因果功能则不赋予进化优势。在论文中，格劳尔以人类心脏为例：它的进化功能是将血液泵入全身。因果功能是它发出声音的能力。顺便说一句，这对你的医生或私人教练很有用，但不是心脏的主要功能。

如果将人类基因组比作教科书，那么 Encode 就是其中的脚注，旨在帮助人们了解所有核苷酸的功能。它对组成基因及其调控部分的所有 32 亿个 A、C、G 和 T 核苷酸进行了注释。在此过程中，Encode 论文对功能进行了宽泛的定义，涵盖了 DNA 的所有功能。研究表明，我们的绝大多数 DNA 参与了至少一种细胞类型的至少一种“生化事件”，并将其视为一种功能。但华盛顿大学圣路易斯分校的系统生物学家迈克·怀特 (Mike White) 说，这种定义充其量只是宽泛的，甚至不是该项目的目标。怀特曾批评 Encode 的夸大其词，但（与格劳尔不同）称赞了其科学价值。相反，该项目的目的是全面测量基因组的生化特征，并让科学家尝试这些测量结果。

他说：“这些特征将帮助其他科学家真正发现功能区域。”

生化功能包括多种活动，如转录成 RNA 的 DNA 序列；与调节蛋白结合的区域，这些区域可能会打开或关闭基因；染色质中未紧密包裹的区域，这些区域将 DNA 包裹在细胞中；等等。（有关这些生物功能的详细描述，请参见功能活动，请阅读化学家兼博主 Ashutosh Jogalekar 在《科学美国人》上发表的这篇详尽分析。）关键是，虽然这些确实是“功能”，因为它们在做某事，但它们所做的事情并不一定有意义。

格劳尔在电话中这样解释道：“你踩过口香糖吗？口香糖会粘在鞋底上。但这不是口香糖的功能，它不会在炎热的天气里粘在鞋子上。”

怀特表示，衡量这些活动很有用，因为它们可能与职能相关——但不一定与职能相关。他说，确定职能很困难，需要做很多工作。

在自己的实验室里，怀特正在研究一种特定的调节蛋白，这种蛋白与基因组上大约 10,000 个位置的 DNA 结合，并帮助打开或关闭基因。他试图确定这种结合事件是否与基因激活有关，以及蛋白质在细胞中漂浮时如何沿着基因组找到自己的路径。这 10,000 个结合事件中的每一个都可能是功能性的，也可能是非特异性的“嘈杂”DNA 结合，因为蛋白质采取了散弹枪式方法，或者可能是发生了其他事情。

“对于这个问题，Encode 数据很有用。我有一份与调节蛋白结合的基因组区域列表，我可以测试它们，从而了解某些 DNA 特征是什么，使它们能够激活基因，而不导致其他基因激活？”他说。“这些都是 Encode 数据将带来的发现。”

其他生物学家也乐于使用这些数据，尽管他们仍然对数据的呈现方式感到不满。爱丁堡大学罗斯林研究所 ARK-Genomics 主任米克·沃森在一篇博客文章中写道，他不同意 Encode 的定义。

“不过，我确实明白，科学与许多其他学科一样，需要持反对意见的人，并从中受益。你对功能性的看法肯定与我的相反；然而，至少，你所取得的成就是激发了人们对这个话题的辩论，这对每个人都有好处，”他写道，并补充说，格劳尔的论文为年轻科学家树立了一个坏榜样。

格劳尔对这项研究还有其他一些不满，其中最主要的是数据分析。他抱怨说，Encode 的许多分析师和研究人员都是计算机科学家，而不是生物学家。他说他觉得自己必须站出来发声。他说，学生、博士后和其他年轻研究人员后来都感谢他发表了他的论文。

“许多人反对这种语气，但实际上语气才是关键。我是一名教授，我拥有终身教职……有时你需要像我这样的老手才能做到这一点，”他说。“科学就是提出假设并驳斥它们。许多处理数据和分析数据的人已经忘记了这一点。”

怀特也认为，一些撰稿人缺乏进化生物学背景，这可能加剧了炒作——科学家们夸大了他们的发现。他说，这也可能导致了强烈反对和持续的不满。

他说：“人们对此感到不满，来自不同领域的人开始对你所在的领域做出笼统的陈述，而他们对此一无所知，而且这些笼统的陈述是错误的。”

“我有点惊讶，这么愤怒的论文竟然未经修改就通过了——它的言论有些过分，完全是煽动性的——但另一方面，我理解这种愤怒。我们很多人都非常愤怒，”他说。“现在我们必须看看，这些数据是否有用？他们会开始发表真正的研究吗？我们拭目以待吧。”