建立联系:从外到内重建生物系统

建立联系:从外到内重建生物系统

2003 年,人类基因组计划的科学家宣布,他们历时 13 年的努力终于完成,他们确定了构成 DNA 标志性扭曲梯形的化学横档的 30 亿个碱基对。然而,这是首次尝试绘制人类生物系统综合图谱,这对遗传学家来说不仅仅是一个突破。它还标志着“组学”研究新时代的开启,生物学家开始将注意力从系统内的各个部分转移到研究系统本身。

“人类基因组计划让我们对人类生物学的看法发生了根本性的变化,”人类连接组计划的项目负责人迈克尔·韦尔塔 (Michael Huerta) 表示,该计划旨在绘制大脑中的神经网络。“如果我们有这种基本数据类型,即一套全面、系统地收集的数据集,它可以作为各种新研究方向的智力平台。”

现在,各个领域的研究人员都在尝试创建自己的基因组。其中一些基因组,例如“未知基因组”,即所有功能未知的基因的集合,已经很快被人遗忘。但该领域现在有了自己的期刊——《OMICS:综合生物学杂志》,至少有四个主要系统加入了基因组的行列,成为适合他们自己主要研究项目的主题。

转录组

目标:对体内所有的 RNA 转录本进行分类

了解基因组内的 DNA 序列只是了解细胞如何运作的第一步。DNA 提供制造蛋白质的指令(基因),而蛋白质负责完成身体的大部分工作。但特定细胞必须复制这些指令才能使用它们。DNA 信息的这些副本或“转录本”由 RNA 组成。

2003 年,美国国立卫生研究院启动了人类转录组计划,对转录本进行分类。但有一个问题:根据细胞处理基因转录本的方式,我们已知的 20,000 个基因可以产生数十万种可能的 RNA 转录本。事实证明,这些转录本中只有一部分编码蛋白质。其他转录本与蛋白质合成无关;相反,它们实际上会影响基因表达。还有一些转录本的功能尚不清楚。

冷泉港实验室的分子生物学家、该项目的首席研究员托马斯·R·金格拉斯 (Thomas R. Gingeras) 表示,终点尚不确定。但他们已经开始取得一些有用的发现——例如,他们的工作已经导致鉴定出一种新的 RNA 转录本,称为 lincRNA,它对细胞功能至关重要,可用于抗击癌症。

蛋白质组

目标:表征人类细胞制造的所有蛋白质

蛋白质是人体所有细胞的主力。它们负责从血液输送氧气到调节消化等所有工作。它们还形成每个器官或组织类型特有的细胞结构。不过,目前还没有人知道蛋白质有多少种不同的形式,也不知道它们都起什么作用。如上所述,我们已知的 20,000 个基因会产生多个 RNA 转录本,而这也可以产生多个蛋白质。

此外,蛋白质不断改变形状,并可被其他蛋白质进行化学修饰,以在细胞内执行特定任务。结果就是基因组可以产生多达一百万种独特的蛋白质。去年 9 月成立的国际合作组织人类蛋白质组计划甚至还远未识别出其中的大部分蛋白质。但到 2015 年,该计划的目标是识别出由 20,000 个蛋白质编码基因中的每一个基因组成的至少一种蛋白质。

与相对恒定的基因组不同,蛋白质组是一个动态网络。密歇根大学计算医学和生物信息学中心主任、该项目负责人吉尔伯特·S·奥曼 (Gilbert S. Omenn) 表示,理解蛋白质组“是一项永恒的活动”。

代谢组

目标:追踪细胞代谢产生的每一种化学物质

我们的细胞在日常运作中产生的副产物被称为代谢物。人类代谢组计划是首次全面描述所有代谢物的尝试。该项目于 2008 年完成,将 3,000 种代谢物与大约 100 个数据字段联系起来,包括组织浓度、相关疾病以及相关蛋白质和基因。但项目负责人、阿尔伯塔大学生物学和计算机科学教授 David Wishart 和他的同事们仍在继续“填补空白”。

如今,他们已确定了几乎每个人体内都存在的 8,500 种代谢物,以及可能来自毒素等外部来源的 10,000 种代谢物。由于代谢物不断产生,因此它们是极好的健康指标;临床化学家已将它们用于血液和尿液诊断一个多世纪。代谢组项目的发现已经为类风湿性关节炎等难以诊断的疾病提供了生物标记。

酶的一个突变就能改变其效率,导致其代谢产物的产生率发生 10,000 倍的变化。这种变化在实验室测试中比基因突变更容易检测到。

威萨特说:“代谢物是基因组中的金丝雀。”

连接组

目标:构建人类大脑神经回路图

人类大脑由 1000 亿个相互连接的神经元组成,这些神经元决定着我们的每一个想法和动作。大脑专家长期以来一直在收集有关单个神经元的信息,但整个系统并没有单一的路线图。人类连接组计划是解决这一问题的首次重大尝试。自 2009 年以来,研究人员一直在收集 1,200 名健康成年人的功能和结构连接组数据。

一旦完成,该项目数据集将为对不同年龄段或患有精神分裂症或酒精中毒等疾病或障碍的人的大脑进行进一步研究提供基础。

为了绘制出这张全面的大脑图谱,项目科学家研究了两种类型的信息:大脑活动和大脑结构。华盛顿大学的 David Van Essen 和明尼苏达大学的 Kamil Ugurbil 使用功能性 MRI 来确定休息和执行任务时的大脑活动。为了揭示大脑的结构,科学家使用了由麻省总医院神经学家 Van Wedeen 发明的扩散光谱 MRI,Van Wedeen 也参与了连接组项目。

该项目负责人、美国国家心理健康研究所的迈克尔·韦尔塔 (Michael Huerta) 表示,该项目将使该领域能够“系统地提出这样的问题:在各种疾病中,以及在整个生命周期中,大脑是如何连接和错误连接的?”

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