数十年来对实验室培育器官的追求

从空中城市到机器人管家，未来主义的愿景充斥着 PopSci 的历史。在“我们到达了吗？”专栏中，我们检查了实现最雄心勃勃的承诺的进展情况。请在此处阅读本系列的更多内容。

早在第一批“试管婴儿”诞生的几十年前，就有了“生物摇篮”。事实上，人造子宫可能很快就会进入针对高风险早产儿的人体试验阶段，而人造子宫早在 20 世纪 60 年代初就已开始使用，当时研究人员开发出了在实验室中培养人类胚胎长达 50-60 天的设备和方法。

《大众科学》杂志副主编琼·斯蒂恩在 1962 年 6 月解释道：“这不是相对简单的组织培养，在组织培养中，像骨髓或肝脏这样高度特化的细胞在营养液的玻璃培养皿中生长。”

斯蒂恩参观了意大利外科医生丹尼尔·佩特鲁奇的实验室，他一直在培育胚胎，以期获得器官移植的潜力。“这是从头开始培育整个有机体，”斯蒂恩写道。“取出微小的人类卵细胞，并尝试在万难关头使其受精并使其存活很长时间。”

自 1962 年以来，胚胎研究发生了很大变化。从培育和打印合成器官到细胞重编程再到人造子宫，科学家从胚胎研究中获得的成果令人惊叹。但我们仍然无法将人类胚胎在子宫外维持很长时间，而且，半个多世纪过去了，佩特鲁奇对实验室培育器官的设想仍然主要是实验性的。

体外发育，即人类从受孕到出生的过程，在体外仍然是科幻小说的题材，奥尔德斯·赫胥黎在《美丽新世界》中对这一题材进行了不祥的描述，书中实验室培育的婴儿被设计成社会阶层。部分原因是，到 20 世纪 70 年代，对胚胎研究的伦理担忧导致了资金限制、法律和研究法规，限制了科学家的探索范围。但这也是因为我们在理解胎儿和孕妇身体之间复杂而微妙的胎盘交换方面还有很长的路要走。

“挑战在于，胎盘在妊娠期间承担了一系列身体系统的工作，”圣路易斯华盛顿大学妇女健康工程中心主任米歇尔·奥因说。“你不可能在血管系统、淋巴系统和神经系统之外单独培育出一个东西——你需要拥有所有这些连接，这就是它开始变得如此复杂的原因。”

第一个成功的“试管婴儿”路易斯·布朗 (Louise Brown) 于 1978 年出生，为体外受精 (IVF) 成为不孕夫​​妇的解决方案铺平了道路。据国际辅助生殖技术监测委员会称，自那时以来，至少有 1200 万名婴儿通过 IVF 出生。但“试管婴儿”实际上在实验室中生长的时间不超过几天，然后受精卵就会被移植到子宫或冷冻并储存起来以备将来移植。（在美国最高法院于 2022 年 6 月推翻罗诉韦德案以及阿拉巴马州最高法院于 2024 年 2 月裁定冷冻胚胎属于儿童后，该程序最近成为法律审查的焦点。）

布朗的出生标志着科学家在胚胎研究方面取得了多大的进展，这引发了人们的警惕。一年后，即 1979 年，美国卫生教育和福利部实施了 14 天规则，禁止在实验室中培养超过 14 天的胚胎，理由是存在伦理问题。该限制在全球范围内被广泛采用，限制了研究人员研究胚胎发育后期阶段或培养用于器官移植的胚胎的能力。

因此，人类胚胎和胎儿在 14 天至可存活期（约 22-24 周）之间的发育是一个黑匣子，科学家一直在尝试以其他方式探索。在妇女健康工程中心，奥因应用工程工具和技术来研究这个关键的发育时期，关于这个时期仍有许多未知之处。

“我做了很多计算建模和基于图像的分析，”Oyen 解释道。她还使用器官芯片模型，该模型涉及在类似于计算机芯片的芯片上培养微型组织或类器官（如胎盘、肺、心脏甚至大脑），芯片上刻有微通道，用于输送维持组织所需的液体，同时还提供监测组织生长的直接方法。类器官已用于药物测试和器官特异性研究，但尚未发展到提供再生器官用于替代疗法的程度。

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要培育类器官和器官，需要某种形式的干细胞，通常是胚胎干细胞、成体干细胞或已重新编程为胚胎状态的成体干细胞，也称为诱导多能干细胞 (iPSC)。

胚胎干细胞是最多功能的；它们一开始是一张白纸，能够发育成任何类型的细胞，如大脑、皮肤或肝脏。它们的多功能性让它们对寻求再生疗法的科学家如此有吸引力。表观遗传学领域可以追溯到 20 世纪 40 年代，它探索影响胚胎干细胞发育的外在因素。

直到 1998 年，威斯康星大学麦迪逊分校的科学家詹姆斯·汤姆森才成功分离出胚胎干细胞。汤姆森的发现导致对胚胎干细胞研究的进一步限制，尤其是在美国。

到 21 世纪初，对人类胚胎干细胞系的研究推动了治疗性克隆的出现，这使得科学家能够开发胚胎干细胞系，而无需依赖受精或 IVF 诊所的剩余卵子。利用这些已获批准的胚胎干细胞系，研究人员已经能够培育出不需要单独精子和卵子的人工胚胎或胚状体。当然，14 天规则仍然适用，这意味着胚状体需要被摧毁才能进一步发育，尽管有人提出例外情况，因为胚状体缺乏发育成功能性胎儿的潜力。

20 世纪 70 年代至 21 世纪初实施的限制有助于促进干细胞研究的其他方法，其目的不是人工培育人类，而是着眼于了解人类发育的早期阶段和再生医学，也就是 Petrucci 所设想的那种，利用干细胞培育或再生器官、治疗或预防疾病，甚至逆转衰老。

例如，成人干细胞不受胚胎干细胞研究限制的约束。成人干细胞，如脐带血（是的，婴儿脐带血中的干细胞被视为“成人”）和骨髓中的干细胞，具有再生特性，但其潜力受到其高级发育阶段的限制。除非先对其进行“重新编程”，否则无法诱导它们发育成任何其他细胞。

细胞重编程，即通过将一种细胞类型重新编程为胚胎状态来诱导其转化为另一种细胞类型，最早在 20 世纪 80 年代被尝试，后来由诺贝尔奖获得者山中伸弥 (Shinya Yamanaka) 进一步发展。如今，科学家可以将成熟细胞（如皮肤细胞）恢复到胚胎状态或多能状态（此类细胞被称为诱导多能干细胞，即 iPSC），使它们能够重新开始，重新长成不同的组织，如肝细胞。

除了显而易见的重大伦理问题之外，佩特鲁奇通过胚胎培育器官的模型——一个拥有完美匹配组织的非常小的克隆体——效率极低，就像为了使用一个房间而建一整栋房子一样。

然而，使用基于干细胞的生物墨水的 3D 生物打印技术却大有可为。研究人员已成功打印出各种人体器官，如肾脏、血管、骨骼、肌肉和皮肤组织，甚至还有一颗功能正常的心脏。

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但 Oyen 认为，器官培养或生物打印技术还需要一段时间才能实现可靠性，她指出，“没有科学依据，就无法进行工程设计。这意味着，早期发育的黑匣子是试图正确、成功地重现器官发育的真正问题。”她指出，目前已经取得了一定的商业成功，比如培育用于皮肤移植的皮肤组织，但“要达到使用来自个人的个性化干细胞来制造组织工程移植的程度，仍需时日。”

自从 Petrucci 与《大众科学》分享他在实验室中培育胚胎用于人体器官替换的努力以来，已经过去了半个多世纪。从那时起，胚胎研究就不断突破科学、伦理和社会良知的界限。虽然在理解胚胎干细胞（和其他干细胞）的行为和潜力方面取得了重大进展，但我们仍然无法可靠地设计器官。