寻找治疗芋螺刺伤的阿片类药物替代品

巴尔多梅罗·奥利维拉 (Baldomero Olivera) 小时候在菲律宾马尼拉湾附近家附近的潮汐池中拔芋螺壳时，就知道抓一只活着的芋螺可能意味着死亡。芋螺呈尖顶帽状，其刺痛会导致极度肿胀；郁金香芋螺会导致视力模糊和无法控制的流口水，但它有华丽的花瓣状漩涡。错误处理活的芋螺可能会在几分钟内导致他的心跳停止。但它看起来像波斯地毯！被钩住了。奥利维拉说：“我们小时候就知道这种蜗牛能够杀死人类，死亡率高达 70%。”这是盐湖城一个雾蒙蒙的早晨，奥利维拉站在犹他大学实验室的一排鱼缸旁。在一个水族箱里，一只白褐色的蜗牛钻在沙子里，旁边是一条小金鱼。这种无脊椎动物伸出它粗大的通气管状虹吸管，轻轻嗅着鱼的下腹部。现年 77 岁的奥利维拉从小就是一名化学家，但他对这些行动缓慢的杀手的热爱从未消退。他现在是一家研究锥形蜗牛毒液的 25 人实验室的首席科学家。他的工作是弄清楚它的工作原理，并将其转化为可以舒缓和挽救人类生命的药物。到目前为止，他的实验室已经分离出几种有前途的分子，包括一些止痛药和一种可以让糖尿病患者快速控制血糖的速效胰岛素。前者包括 Prialt（吗啡的主要替代品）。除了是第一种获得联邦政府批准的来自致命蜗牛的药物外，它还作用于与阿片类药物不同的受体，以缓解癌症患者的慢性疼痛。换句话说，它不会上瘾。但它永远不会成为吗啡的主要替代品，因为它需要注射到患者的脊柱中。目前，奥利维拉和他的同事们正在尝试分离蜗牛毒素，这种毒素可以转化为一种新型止痛药，其作用途径与目前市场上的止痛药不同。如果成功，它可以成为成瘾性麻醉药如羟考酮（每年导致 14,000 多名美国人死亡）的替代品，成为数百万慢性疼痛患者的首选药物。

与此同时，在水族馆里，蜗牛从它的喙中射出一颗小小的鱼叉状牙齿。砰！——这只软体动物用长矛刺中猎物，喷出一种有毒的混合物，让这只鳍状生物像被电击枪击中一样挣扎。当捕食者从它漂亮的壳里冒出来，把猎物拉进嘴里时，它的鳃还在抽搐。

毒液是大自然的制药业。每一种毒液都是一团蛋白质混合物，可以劫持动物用来调节呼吸、肌肉、神经和介于两者之间的每个身体系统的分子机制。这种化学武器的目的不是严格控制这些系统，而是让它们陷入致命的混乱之中。但借助现代生物工程技术，可以将正确的分子和正确的剂量用于有益的用途。

如今，研究人员花费整个职业生涯试图从蜘蛛、吸血蝙蝠等有毒生物身上提取有价值的药物。直到 1981 年，第一种此类药物才进入市场，即用于治疗高血压的血管扩张剂卡托普利。该药物来自毒蛇毒液中的一种肽，可使血压骤降。它拯救了数百万人的生命，赚取了数十亿美元，并促使一批研究人员开始从毒液中寻找药物线索。而芋螺恰好具有独特的药效。

“它们刺人的感受相当于被眼镜蛇咬了之后吃了致命剂量的河豚，”奥利维拉说道。海螺的某些“炮弹”会瞄准神经，嗅出它们并对其进行干扰。典型的海螺毒液含有 200 种不同的肽和微型蛋白质，它们都在这种破坏中发挥作用。已知的 700 种芋螺的毒液之间几乎没有分子重叠，因此这些捕食者的医学潜力如此巨大，以至于奥利维拉都用天体术语来形容它。每种有毒的毒液蛋白家族都会影响“一组”生理目标，为治疗方法开辟了无数的可能性。美国国立卫生研究院看到了这种潜力：自 1990 年代以来，该院已向奥利维拉的实验室提供了数百万美元来支持他的工作。2016 年，国防部又拨款 1000 万美元。

在这个五月的早晨，大多数研究人员还没有到达，奥利维拉的实验室一片寂静。“这真是一只神奇的蜗牛，”奥利维拉说。他肩膀宽阔，脸庞宽阔，留着小胡子。在他的图书馆里，他如此安静地抱着一个贝壳，很容易想象他是海边的小男孩。这就是地理锥蜗牛，是启动这个项目的物种。

20 世纪 60 年代，奥利维拉在斯坦福大学的一个实验室里从事 DNA 合成的博士后研究，用他的话来说，这个实验室拥有“所有设备”。当他回到家乡在菲律宾大学工作时，那里“根本没有任何设备”。因此，奥利维拉利用他拥有的工具来研究他童年时最喜欢的动物是如何杀人的。在菲律宾，有地螺贸易；所以他从当地的一个供应商那里买了地螺，并提取了它们的毒液。通过仔细的分子分析，他找出了“比我们预期的要多得多的毒性成分”，他说。然后，他临时做了一个实验，试图找出每种成分的作用。

首先，他从医学院实验室借来一些老鼠。他把它们倒放在一个网上（老鼠每次会粘在网上超过 10 分钟）。然后他给它们注射了毒液成分的碎片。“这是非常粗糙的科学，”他承认。但也很巧妙。通过测量被注射毒液的老鼠倒下的速度，他确定了两种导致瘫痪的成分。

但到了 20 世纪 70 年代，菲律宾在独裁者费迪南德·马科斯的统治下暴力频发，奥利维拉不得不逃离，最终来到盐湖城的犹他大学。1979 年，一名 19 岁的本科生问他：他所鉴定的其他化合物怎么样？它们有什么作用？据奥利维拉所知，它们什么作用也没有。这名学生说服奥利维拉让他和其他几名本科生将这些肽通过针头直接注射到老鼠的中枢神经系统中。每一种肽都引发了一种独特的行为：不断摇头、绕圈跑、24 小时打盹。

“这意味着蜗牛发现了联合用药疗法，”奥利维拉说。它们通过同时攻击多个系统来杀死老鼠，医生治疗艾滋病毒的策略也一样。在最初的实验中，一位有着一头浓密黑色卷发的先驱学生，名叫 J. Michael McIntosh 的 18 岁本科生，分离出了 Prialt 的肽。“它让老鼠发抖，”McIntosh 说。他现年 57 岁，头发灰白，剪得很短。那天早上，他在有领衬衫外面穿了一件毛衣。

在发现 Prialt 近 40 年后，麦金托什仍然与奥利维拉密切合作，但他们的角色已经发生了变化。两人现在都在大学里经营自己的实验室：奥利维拉的团队解剖毒液以寻找生理活性分子，麦金托什则领导一个团队开发非成瘾性止痛药。这个项目是他心中最关心的事情。从犹他大学获得生物学学位后，他在加利福尼亚学习医学，随后在科罗拉多州进行精神病学住院实习。如今，他是盐湖城退伍军人事务医院的执业精神科医生。

“我经常接诊患有创伤后应激障碍的患者。但有相当一部分人说，如果他们没有慢性疼痛，就根本不需要来找我，”他说道。“阿片类药物给他们带来的缓解是短暂的，而副作用可能会使他们虚弱无力。” 麦金托什加倍努力寻找更好的止痛药。他的突破出现在 2003 年，当时一个来自澳大利亚的竞争团队发现了一种肽，它可以麻痹老鼠的疼痛，没有副作用，而且不会上瘾——这是理想的止痛药。但它对人根本不起作用。出于好奇，麦金托什开始寻找一种分子表亲，并在加勒比海芋螺的毒性炮弹中找到了它。他把它命名为 RgIA。弄清楚为什么 RgIA 对人不起作用的第一步是了解它为什么对啮齿动物起作用。

药物测试依赖于一个令人不安的事实，即人类与这些长着胡须的哺乳动物并无太大区别。如果一种药物对啮齿动物有效，并且副作用很少，FDA 就会允许它在人体上进行测试。但问题是，大型制药公司 FDA ——没有人真正关心药物是如何起作用的，他们只需要知道它确实有效并且是安全的。“以阿司匹林为例，”麦金托什说。它被使用了很多年，直到它的作用机制被理解。这种对药物开发的闭眼方法导致了处方阿片类药物危机。（吗啡可以减轻疼痛，同时引起恶心、心率减慢和成瘾。）FDA 仍然不要求药物开发商知道药物是如何起作用的，但今天最细心的研究人员希望尽可能多地了解并使用复杂的化学方法来确定药物在动物身上的确切作用机制，然后再将其注入人体。麦金托什在奥利维拉的指导下接受培训。回答这个基本问题是，是什么生产出了他们的第一种药物。他是一位细心的研究人员。

到 2006 年，麦金托什已经弄清楚了 RgIA 在大鼠身上靶向的确切受体。为了确定为什么它在人身上不起作用，他的团队将大鼠受体的 DNA 与人类受体的 DNA 进行了比较。他们发现，两者几乎完全匹配，只是有一个关键氨基酸不匹配。这就足够了。麦金托什认为，这一发现是个好消息。“这意味着我们可以解决这个问题，”他说。

接下来发生的事情凸显了奥利维拉和他的同事们从小鼠实验到现在取得的进步。为了在人类身上取得效果，麦金托什的团队必须设计一种全新的肽 RgIA，使其与人类和大鼠的疼痛受体完美契合。这项工作就像试图通过一次更改一个数字来猜测两个交织在一起的自行车组合锁上的密码。事情是这样的。

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在一个摆满烧杯的工作站，一位科学家将 RNA 注射到青蛙卵中，从而创造出表面带有人类或大鼠痛觉受体的细胞。然后，他们将合成的肽滴到细胞上，测量它们的电活动以查看蛋白质是否已附着在受体上，然后咒骂，并从实验室对面的科学家那里订购一种新的肽。在那里，那些科学家使用一台看起来像洗衣机和 3D 打印机的后代的机器，构建出新版本的 RgIA。然后，青蛙卵团队会再次测试它。然后重复。八年来，他们一直在研究这个科学旋转木马，设计了 100 多个版本的 RgIA。最后，正如他们在 2017 年的《美国国家科学院院刊》上报道的那样，被击中的卵表明，该分子与人类和大鼠受体的细胞对接。没有开香槟，也没有举办派对。“现在我们必须看看它是否在活啮齿动物中起作用，”麦金托什说。

“很抱歉有味道，”负责麦金托什动物实验的肖恩克里斯滕森说。他将拇指按在指纹读取器上，然后进入一个充满动物气味的房间。里面的架子上放着大约 30 个笼子，里面关着啮齿动物。他来这里是为了让这些动物感到（轻微的）疼痛，然后测量 RgIA 能否减轻疼痛。他们给动物注射一种化疗药物，这种药物会导致动物对寒冷极其敏感，仅仅是寒冷就会让人感到疼痛。然后他们给动物注射 RgIA，并将测试对象放在一个钢桌上，桌上温度每 10 秒降低 1 度。如果老鼠因不舒服而抬起爪子的速度变慢，则证明它对疼痛不那么敏感。因此，止痛药有效。

“通常，当它们梳理毛发时，它们会舔手背，”克里斯滕森一边说，一边从笼子里捞出一只棕色的小猫，把它放在桌子上。“当它们感到冷时，它们会像这样抬起两只爪子。”他举起一只手，动作让人想起一只小猫在水坑里轻拍。

收集足够的数据来证明这种肽对动物的疗效，麦金托什希望在未来几年内，这种药物将进入临床试验阶段，可能用于患有慢性疼痛的癌症患者。如果进展顺利，它可能会在 2025 年上市，他希望这一次能成为吗啡的主要替代品。奥利维拉和麦金托什最有希望的发现，如 RgIA 和速效胰岛素，都是在过去几年中发现的。但由于仍有数十万种分子成分尚未研究，世界各地的研究人员还有足够多的工作要做。“每种毒液成分都是操纵 [神经] 回路并帮助我们理解它们的潜在工具，”奥利维拉说。

现在，老鼠正在桌子上撒尿，克里斯滕森踩下脚踏板，开始冷却桌面。背景中，工业风扇嗡嗡作响，不安分的啮齿动物在木屑垫上挪动。当桌面温度降低 15 度时，这只小老鼠抬起了前爪。克里斯滕森再次踩下脚踏板。就这样。这只动物基本不受寒冷的困扰。这可比听起来要严重得多。

本文最初发表于《大众科学》杂志 2018 年冬季《危险》期刊。