美国的黄蜂毒液即将用完。这很糟糕。

汉娜·霍格 (Hannah Hoag) 是多伦多的一名科学记者兼编辑，其文章曾发表在《自然》、《科学》、《传记》、《连线》和《纽约时报》等出版物上。她对黄蜂、大黄蜂和黄夹克过敏，目前正在接受毒液免疫疗法治疗。本文最初发表在 Undark 上。

2019 年秋天的一个早晨，扎克·特克纳穿上厚重的白色养蜂人工作服，穿上橡胶靴，戴上厚厚的橙色手套，用胶带缠住袖口和拉链。他戴上护目镜，头上戴上网兜帽，拉上拉链。他准备捕捉美国最危险的野生动物之一：黄蜂。

特克纳拿着一台便携式吸尘器，把它装在吸黄蜂的机器里，来到一片低矮的黑莓灌木丛中。十几只飞虫绕着大大的圆圈向地面上的巢穴飞去。在接下来的 45 分钟里，他把黄蜂吸入一个塑料果汁罐里，这些黄蜂没有受伤，但肯定有点不安。他把被困住的昆虫放在一个冷藏箱里，盖上一层干冰，这样可以迅速杀死它们，同时避免破坏它们毒液中的蛋白质。

特克纳警告说，收集黄蜂并不总是那么顺利。黄蜂会发起攻击——尤其是在秋季，当蜂群膨胀、食物稀缺时——用尖刺或收缩腹部将毒液喷射到攻击者的眼睛里。“当你在蜂巢中间，成千上万只黄蜂攻击你，击中蜂巢的面纱时，毒液仍然会进入你的眼睛，”他说。“这真的很疼。可能会让人失明。”

泰克纳拥有位于华盛顿州罗切斯特的卡斯卡迪亚毒液收藏公司。与美国其他数十名专业收藏家一样，他以磅为单位收集黄蜂、马蜂和大黄蜂，然后将它们运往美国和欧洲的医疗制造公司，在那里，毒液被转化为对刺伤有严重过敏反应的人的救命药。（蜜蜂毒液的收集略有不同；由于蜜蜂作为传粉媒介具有生态重要性，养蜂人通过诱导活蜂刺伤玻璃收集盘来收集毒液。）每年，美国有数万名对毒液过敏的人在三到五年内被故意注射小剂量的毒液，以降低他们的免疫系统对过敏原的敏感度，并希望消除他们发生过敏反应（一种可能致命的过敏反应）的风险。

在丰收季节，泰克纳和他的团队可以捕获超过 400 磅的刺虫。欧洲纸蜂的巢穴数量很少，每磅的价格最高，约为 2,000 美元。黄蜂和小黄蜂的巢穴较大，可以容纳数千只昆虫，每磅的价格可能接近 600 美元。

然而，尽管毒刺昆虫的供应似乎无穷无尽，但毒液供应链却出现了紧张的迹象。在只有一家毒液提取物供应商的国家和地区，包括加拿大、澳大利亚、东南亚和南非，有时完全没有产品可供患者开始或继续毒液免疫疗法。而现在，由于毒液制造方面的最新变化，美国可能同样容易受到影响。

美国食品药品管理局在 2016 年的一封信中指出，ALK-Abelló 公司位于丹麦的一家制造工厂在防止微生物污染方面实施的程序存在问题，该公司当时占据了北美毒液产品市场的三分之二。同年晚些时候，该公司通知这些客户，它不再能满足六种毒液提取物的订单——蜜蜂、黄蜂、白面黄蜂、黄蜂、小黄蜂和几种黄蜂的混合物。

2018 年初，ALK 宣布将彻底取消北美产品线。该公司发言人 Jeppe Ilkjaer 表示，这条生产线一开始利润就不高，而且为获得 FDA 批准而对生产设施进行的升级成本太高。另一方面，ALK 为欧洲生产的三种产品经历了一些中断，但如今已重新上市。

几个月来，唯一剩下的北美制造商 HollisterStier Allergy（总部位于华盛顿州斯波坎的 Jubilant Pharma 的一个部门）一直在努力满足美国和加拿大市场的需求。黄蜂收集者的冰箱里装满了随时可以发货的昆虫，但美国和加拿大的过敏症专家却争先恐后地获取毒液提取物来治疗患者。他们囤积他们能找到的提取物，定量配给剂量，向朋友借用，试图更换供应商，并延长注射间隔时间。最终，HollisterStier 增加了产量以填补北美的空白，FDA 在今年年初批准了第二条生产线。

过敏症专家表示，除了微生物和机械问题可能影响生产之外，另一个风险是 HollisterStier 可能会完全退出该行业。与其他过敏药物（如鼻腔喷雾剂）相比，美国毒液免疫疗法市场规模较小（每年约 2000 万美元），而鼻腔喷雾剂每年的销售额超过 20 亿美元。然而，HollisterStier Allergy 总裁 Chris Preti 表示，该公司致力于生产毒液提取物。多年来，该公司一直与采集者签订协议购买黄蜂、大黄蜂和黄夹克，以加强原材料供应，该公司还投资了第三条生产线，该生产线将于 2024 年投入运营。“如果我们退出，我们将服务数以万计的患者，他们别无选择，”他说。

尽管如此，北美市场目前仅依赖一家毒液提取物公司，而欧洲国家则拥有多家供应商。HollisterStier 暂时陷入生产问题，导致其几种毒液提取物的供应中断，导致今年加拿大出现更多短缺，但美国没有出现短缺。但问题的可能性是存在的，约翰霍普金斯大学过敏专家、医学副教授戴维·戈尔登 (David Golden) 表示：“总有一天，美国将不再有毒液。”

黄蜂、大黄蜂或黄蜂的螫刺非常尖锐、灼热。对大多数人来说，螫刺会导致皮肤发红、肿胀、瘙痒和疼痛，但相对来说不会有什么大碍。然而，对于那些对昆虫毒液过敏的人来说，第一次螫刺会引发过度和错误的免疫反应，从而引发一系列事件，如果再次螫刺，可能会导致危及生命的过敏反应。

一只昆虫的螫咬产生的毒液量非常小，看起来微不足道。然而，这种复杂的过敏原、毒素和蛋白质混合物会破坏细胞、传播疼痛、过度刺激神经，并降低过敏者的血压。皮肤会发痒，全身会出现荨麻疹，喉咙可能会开始闭合。可能会出现头晕和失去知觉，同时伴有胃痉挛、呕吐和腹泻。身体会在短短 10 分钟内倒下。

昆虫毒液过敏的发生率通常在总人口的 5% 到 7.5% 之间。一项美国研究发现，2001 年至 2010 年间，每年因蜜蜂、黄蜂、大黄蜂和黄夹克刺伤而就诊的急诊室人数估计有 20 万，另一项研究发现，2005 年至 2014 年间，因毒液过敏而就诊的急诊室人数增加了 59%。一项欧洲严重过敏反应研究发现，儿童过敏病例中有五分之一和成人过敏病例中有近一半是由于昆虫刺伤造成的。

尽管昆虫叮咬通常不会致命，但每年在美国，它们造成的死亡人数比任何其他野生动物（包括熊和蛇）都要多。美国疾病控制与预防中心的数据显示，2000 年至 2017 年间，因大黄蜂、黄蜂或蜜蜂叮咬而死亡的人数为 1,109 人，平均每年 62 人。在全球范围内，人们普遍认为这些数字被低估了，因为叮咬引起的过敏反应有时会被误认为是心脏病发作或中暑。过敏症专家表示，公众对昆虫叮咬风险的认识远低于花生等其他过敏原。

毒液过敏困扰人类数千年。12 世纪末，哲学家兼医生迈蒙尼德 (Maimonides) 在他的《毒药及其解毒剂论文》中提供了处理蜜蜂和黄蜂等有毒动物螫咬和咬伤的技巧。在 1814 年首次出版的另一部《毒药论文》中，法国毒理学家兼化学家 Mathieu Orfila 描述了黄蜂致死的早期案例：1776 年，南希的一名园丁咬了一口被黄蜂叮咬的苹果，螫咬“在几个小时内杀死了这个可怜的不幸者”。但直到近一个世纪后，生理学家 Charles Richet 和 Paul Portier 才在他们的巴黎实验室中描述了过敏反应。

从 20 世纪 30 年代开始，人们通过注射整只地面昆虫的提取物来降低免疫系统的敏感度，以治疗黄蜂和蜜蜂过敏症。20 世纪 40 年代末，康奈尔大学医学院的免疫学家 Mary Hewitt Loveless 对这种方法提出了质疑，她认为过敏原集中在毒液中。1956 年，Loveless 进行了一项小型非对照研究，结果表明，向患者体内注射剂量逐渐增加的毒液可以消除未来的过敏反应。多年来，她和她的学员们会用捕蝶网收集昆虫，或者抓起整个蜂巢，然后用手取出毒囊。然而，Loveless 的研究在 20 年间基本上被忽视了。

直到 1979 年，在对 59 名士兵进行安慰剂对照研究后，FDA 才批准了毒液免疫疗法。毒液是第一种用于医学的标准化过敏原，被认为在消除毒液过敏方面有效率高达 98%（具体取决于物种）。

在华盛顿州斯波坎的 Hollisterstier 制造工厂，生产副总监 Pete Colomb 身穿白大褂、头戴蓝色发网，大步穿过迷宫般的走廊。除了生产毒液提取物，该公司还生产数十种其他过敏原。在一间储藏室里，货架上摆满了装满花粉（红桤木、山雪松、瓶刷花粉）、尘螨、蟑螂、牛毛、曲霉菌和其他过敏原的玻璃罐。

走出解剖室，科伦布穿上一次性靴子，踩在粘性垫子上，以免把泥土或碎屑带进解剖室。三名妇女——头发向后梳，手指戴着黑色一次性手套——坐在一堆死黄蜂后面。其中一名解剖员用手指轻轻地揉搓一只昆虫，使其变暖，然后弯曲它，将螫针从身体上分离出来。她用一把尖头镊子从昆虫身上拔出暴露的毒囊，毒囊不比番茄籽大，然后将其滑入一个装有冷防腐剂的塑料管中。

这些解剖师需要长达 520 小时的工作时间和 13 万只昆虫才能生产出一批毒液提取物。由于新冠疫情期间实施的限制措施，这一过程有所放缓。

许多对刺虫过敏的人甚至不知道有治疗方法。1994 年，朱莉娅·马格努森 (Julia Magnusson) 被蜜蜂蛰伤后被送往急诊室，头晕目眩，全身起荨麻疹，她以为自己对蜜蜂过敏，并试图避开它们。直到 2018 年 12 月，即她第一次被蜜蜂蛰伤 20 多年后，她儿子的过敏症专科医生才告诉她可以接受检测和毒液免疫疗法治疗。“60% 的致命反应患者已经确诊，但没有接受治疗，”皮肤科医生维拉·马勒 (Vera Mahler) 说，她也在德国朗根的保罗·埃尔利希研究所 (Paul Ehrlich Institute) 研究过敏症，该研究所是评估和监管德国疫苗和生物医药的联邦研究机构。

事实证明，马格努森对黄蜂、黄蜂和白脸黄蜂过敏，而不是蜜蜂，但她仍然拖延了几个月的治疗，担心出现不良反应或过敏反应。但她有孩子，花了很多时间在树林里跑步和骑自行车。她说，在第一次注射期间，她的手臂“从肩膀到手腕都会肿起来，就像一只肥大的大象手臂”。她对过敏针的反应最终消退了，现在她有信心，如果她再次被蛰伤，她可以“活着走出树林”。

过去几十年来，药品短缺一直是全球性问题。2018 年，FDA 报告称有 50 多种药品和生物制剂短缺，其中大部分是用于化疗药物和麻醉剂的无菌注射剂。在美国，大多数生物制剂（如疫苗或毒液提取物）的短缺都与制造工厂的质量问题有关。

如果有替代药物可用，患者遭受的痛苦就会减少。例如，在 ALK 的生产问题期间，德国没有出现中断，因为该国有来自荷兰和英国公司的其他几种产品获准销售。澳大利亚预计到 2021 年 4 月，几种毒液提取物将出现非严重短缺，该国已制定了一项规定，临时批准部分未注册产品以弥补这一缺口。

一些过敏症专家希望北美市场向欧洲产品开放，以避免未来出现短缺。部分障碍在于产品的审批方式。FDA 有一个美国效力参考标准，并分发给制造商，而在欧洲，产品要与公司自己的内部标准进行比较。目前，在欧洲使用的产品不会自动获得美国批准——有意进入美国市场的欧洲公司必须生产符合 FDA 标准的新产品。“这两种方法之间没有妥协，”在德国保罗埃尔利希研究所研究过敏分子基础的 Stefan Vieths 说。“如果你同意其中一种，就意味着要付出大量努力才能达到另一种。”

此外，FDA 可能会要求“耗资数百万美元进行螫刺挑战临床试验”，戈尔登说，螫刺挑战指的是故意螫人的行为，例如，将黄蜂放在志愿者的手臂上，直到螫到他们，这会带来过敏反应的风险。“所以，我们陷入困境，”他说。

“有些人认为 FDA 应该放宽标准，接受欧洲进行的一些研究，接受这些研究的结果，”阿拉巴马州蒙哥马利的过敏症专科医生、美国过敏、哮喘和免疫学学院即将离任的院长 J. Allen Meadows 说。

2019 年，梅多斯和他的同事在该学院的医学期刊上发表的一篇评论中建议，专家们可能会针对一项联邦计划展开调查，该计划为公司开发用于治疗罕见疾病的孤儿药提供激励，这些罕见疾病通常影响不到 20 万人。自 1983 年该计划启动以来，它已帮助将 600 多种药物和产品推向市场，其中包括五种蛇、蝎子和蜘蛛抗蛇毒血清。

即便如此，治疗费用与保险公司和医疗保险报销给过敏症医生的费用之间的差距，迫使一些小型诊所停止提供毒液免疫疗法。“免疫疗法是我们收入的重要组成部分，但毒液疗法是每月唯一持续亏损的治疗元素，”内布拉斯加州奥马哈的过敏症和免疫学家詹姆斯·特雷西 (James Tracy) 说，他是一家价值数百万美元的诊所的管理合伙人。“残酷的现实是，许多诊所负担不起。”

尽管愿意承受经济损失的医生数量不足，“短期内，我们可能还好”，特蕾西说。“但如果出现另一个供应问题——ALK 就曾发生过这种情况——如果遭遇双重打击，那就麻烦了。”