科学家刚刚发现人类细胞中隐藏着一种奇怪的新 DNA 形状

DNA 双螺旋结构的发现是科学胜利的神圣故事——四位研究人员齐心协力，解决了科学界最大的谜团之一，催生了我们所知的现代遗传学领域。但几十年后，我们仍在研究 DNA 是一种比我们所知更为复杂的生物机器。

科学家们首次发现人类细胞内潜伏着一种新型 DNA。在周一发表于《自然化学》杂志上的一项研究中，来自悉尼加文医学研究所金霍恩临床基因组学中心的一组研究人员描述了他们在人类细胞中发现的 DNA 四链结状结构（称为 i-motif），这颠覆了我们之前认为可能和不可能存在于活体人类中的许多东西，并引发了一系列关于这种结构可能起什么作用（如果它真的有作用）的问题。

我们已经知道 DNA 可以以其他形式存在，例如三螺旋或十字形。而且 i-基序并不是在人类细胞中发现的第一个四链结构；科学家们早在 2013 年就发现了人类中的 G-四链体 DNA。但这是 i-基序首次在人类细胞中被发现。i-基序结构是在大约二十年前在相当酸性的实验室条件下首次观察到的，大多数人认为 i-基序可能永远不会在自然界中发现。

“这引发了关于该基序的生物学意义的科学争论，”加文研究所靶向治疗中心主任、新研究的合著者丹尼尔·克里斯特说。“我们首次提供了直接证据，证明 i-基序结构在生理条件下存在于细胞中。”

i-motif 的工作原理如下：想象一下 DNA 双螺旋的一小部分，其中连接两条主要链的氢键断开，而螺旋突然解开。如果其中一条链塞满了胞嘧啶（构成 DNA 的四种主要核酸之一），它会像系好的鞋带一样向外环状。氢键在环内形成，将这些胞嘧啶彼此结合（而不是像双螺旋中通常的情况那样与鸟嘌呤结合）。

“它们本质上形成了一个支架，其中每个 CC 键与其对应的 CC 对成 90 度角，”亚利桑那大学医学化学家劳伦斯·赫尔利 (Laurence Hurley) 说道，他也研究过 i-motifs。

为了确认这些 i-基序在人类 DNA 中的存在并确定它们的位置，悉尼团队创建了一种能够与 i-基序结构结合的抗体分子特殊片段。然后他们使用荧光技术在显微镜下突出显示抗体分子。这是化学和生物学中一种非常可靠的方法，应该可以消除人们对这些 i-基序在自然界中出现的真实性的疑虑。

但是 i-基序有什么作用呢？有相当多的证据表明它在转录中发挥作用（当细胞使用 DNA 作为指令来制造不同的蛋白质时）。悉尼团队研究了细胞周期各个阶段 i-基序的存在情况，发现当 DNA 被积极转录时，这些基序最常出现，但当 DNA 被复制时，它们就会消失。

他们还发现，这些基序经常出现在基因启动子区域的某些部分，这些区域不会被读取和表达为蛋白质产物，而是可以打开或关闭其他基因的表达，并阻止或促进某些蛋白质的产生。“我们认为，启动子区域中 i 基序的形成很可能微调了相应基因的表达，”克里斯特说。

根据赫尔利的说法，有特定的蛋白质和机制可以解开 DNA，创建 i-基序折叠并在转录过程中稳定它们，然后在细胞分裂时展开这些打结的环并将其拉回双螺旋。而且这可以在没有这些基序通常所需的超酸性环境的情况下完成。“这就是这些结构的力量所在，”他说。“它们非常动态，你可以折叠和展开它们，以激活转录。”

“很明显，这些结构 [i-motifs] 与基因表达有关，”赫尔利说。“这篇论文锦上添花。”

Hurley 和其他人之前已经发现证据表明 i-基序与许多癌症相关基因有关，如 MYC（在 80% 以上的癌症中表达）、KRAS（控制细胞生长和增殖信号）和 BCL-2（防止癌症发生凋亡或程序性死亡）。Hurley 本人最近成立了一家新公司 Reglagene，该公司正寻求将这些 i-基序用作新抗癌药物的潜在靶点，并在基因层面本身预防癌变，而不是“无法用药”的蛋白质靶点。

虽然新发现相当有力地表明 i-基序可以出现在活体人类细胞中，但未参与这项研究的肯特州立大学生物化学家 Hanbin Mao 指出，还有更多令人信服的证据来证明 i-基序是一种自然现象。悉尼的研究人员不能肯定地说抗体没有与其他靶标结合，更重要的是，抗体与 DNA 的结合并没有促进 i-基序本身的形成。不用说，还需要数年甚至数十年的后续研究来进一步了解 i-基序是什么、它们如何工作、它们为什么存在以及我们如何能够利用它们的力量。

沃森、克里克、富兰克林和威尔金斯事件过去近 65 年后，DNA 谜团的谜团仍在不断揭开。