观察大型生物体来理解长寿

这种名为秀丽隐杆线虫的微小线虫的整个生命周期约为三周。这种蠕虫的寿命很短，只是蜈蚣或老鼠寿命的一小部分。而蜈蚣或老鼠则被獾、狮子、黑猩猩等一大群其他生物远远甩在身后。更令人印象深刻的是弓头鲸，它的寿命为 200 年，是所有哺乳动物中最长的。

还有一些极端的例外，这些动物的寿命远远超过它们的近亲。西雅图华盛顿大学的分子生物学家马特·凯伯莱因说，一种蛤蚌可以活到 500 岁，比普通的线虫寿命长约 8500 倍。这种古老的蛤蚌可以放在餐盘里。不过一般来说，鲸鱼和大象等大型动物的寿命比老鼠等小型动物长得多。

但是他们是如何做到的呢？

“我猜答案不止一个，”克贝尔莱因说。动物似乎使用各种各样的策略来保护它们的 DNA 和组织免受衰老的破坏并比同龄人活得更久。科学家们决心发现这些策略是什么，以便延缓人类患上与年龄有关的疾病，如癌症、痴呆症和心脏病。

好消息是，我们已经很清楚为什么大型动物通常比小型动物活得更长。这与小型动物更容易被捕食者吞食有关。这些动物往往早产，衰老得很快。苏格兰圣安德鲁斯大学的宏观生态学家凯文·希利说：“如果你是一只老鼠，就不会有选择压力来解决这个问题，比如癌症或衰老，因为到那时你很可能已经死了，你永远不会到达那个阶段。”

体型庞大的动物可以花很长时间长大并繁殖。“比如说，如果你是一头大象，你就不会被鬣狗吃掉，所以体型庞大本身就具有优势，”英国利物浦大学研究衰老的生物学家若昂·佩德罗·德·马加良斯 (João Pedro de Magalhães) 说。因此，当动物因食物短缺或捕食者等外部环境而死亡的风险较低时，它就有机会延长寿命。

有些动物的寿命比它们体型本身的寿命要长得多，包括许多鸟类和蝙蝠。希利和他的同事研究了飞行或穴居等不同的生活方式如何解释这一现象。他们发现飞行能力是动物寿命长短的关键。“这有点像长得非常非常大，”希利说。“如果你会飞，你就可以躲避捕食者，你可以很容易地迁往新的地方，如果一个地方发生干旱，你可以搬到其他地方。”

远离捕食者攻击范围的动物可能也有优势。不过，希利说，生活在地下的物种并不多。最值得注意的物种是裸鼹鼠，它可以活 30 多年，而且几乎不会衰老或患癌症，它进化出超长的寿命也可能是出于其他原因。

希利说，裸鼹鼠的行为更像蚂蚁或白蚁，而不是典型的啮齿动物。它们生活在工蚁群中，由一只蚁后负责管理，所有幼崽都由蚁后负责生育。“它们保护蚁后，这样就不会有掠食者接近蚁后，如果发生食物短缺，蚁后会首先得到食物，因此基本上创造了一个真正具有保护性的环境，让它们可以活得更久，”他说。

德马加莱斯说，灵长类动物也往往寿命较长。黑猩猩的寿命大约是你根据其体型预期寿命的两倍。仅从体型来看，人类的最大寿命应该是 27 年左右。但我们所知的最年长的人活了四倍多；法国女性 Jeanne Louise Calment 于 1997 年去世，享年 122 岁 164 天。

德马加莱斯说，将黑猩猩与人类进行比较并不完全公平。我们的最大可能寿命可能存在偏差，因为我们可以获得药物，而且我们的数量比其他灵长类动物多得多。不过，我们如此长的寿命部分来自于我们优越的智力；能够制造和使用工具等技能可能给了我们生存优势，让我们随着时间的推移进化出更长的寿命。

“从进化的角度看，大型动物寿命更长的原因已经得到充分理解，”德马加莱斯说道。“其中的机制基础是什么？我认为这不太清楚。”

活得快，死得早？

科学家过去认为，大型动物比小型动物寿命长得多的主要原因是它们的新陈代谢较慢。

密歇根大学安娜堡分校的生物老年学家理查德·米勒说：“当你像老鼠一样小的时候，你的单位体积表面积很大，这意味着你会疯狂地散发热量。”像大象这样的大型动物需要消耗相对较少的能量来保持温暖。这意味着寿命长的动物往往代谢率较低。科学家们认为，这会使它们的细胞磨损较少。

但米勒表示，新陈代谢其实只是一种障眼法。“袋鼠和负鼠的新陈代谢非常低，所以如果这个想法是正确的，你会认为它们的寿命非常长。但事实上，它们的寿命非常短。”鸟类和蝙蝠的新陈代谢很高，但寿命往往比它们的体型所预测的还要长。

德马加莱斯和他的同事们研究了哺乳动物和鸟类的寿命和代谢率之间是否存在联系。在考虑了体型之后，这种相关性就消失了。

然而，对于体温取决于环境的冷血动物来说，代谢率可能对寿命有影响。一些最长寿的生物生活在冷水中。这些生物包括洞螈，一种穴居蝾螈，寿命可达 100 岁；深海鱼橙鲷可以活 150 岁；格陵兰鲨可以活到 400 岁。“它们的代谢率非常低，因为就像火炉一样，如果你加热，我们就会燃烧更多能量，”希利说。

此外，德马加莱斯说，线虫和苍蝇等冷血动物在较冷的温度下生长时寿命更长。在这些条件下，它们的细胞积累损伤的速度可能更慢。很难测试哺乳动物是否也存在这种情况，因为我们的身体适应的温度范围要小得多。

“就寿命极长的蛤蜊而言，我认为寒冷的温度几乎肯定是原因之一，但并非全部，”克贝尔莱因说。在同一地区发现的其他蛤蜊寿命只有几十年，而不是几百年。

同样，有些蝙蝠甚至比会飞的同类活得还快。布兰特蝙蝠虽然体型和老鼠差不多，但可以活 40 年。真正的老鼠最多能活 3 到 4 年。希利说，同样体型的鸟可以活 10 年左右。

“虽然我们确实发现体型较大的生物寿命更长，飞行生物寿命更长……但差异确实非常大，”希利说。“这不是一个普遍的模式。”

揭秘

动物界中存在着某些衰老标志。随着年龄的增长，我们的线粒体（为细胞提供能量的微型发电厂）的功能开始下降。蛋白质开始折叠成错误的形状，并可能在阿尔茨海默氏症等疾病中积聚成斑块。保护我们 DNA 的微小端粒变得越来越短，直到细胞无法再分裂。我们的 DNA 中积累了突变。这些和其他一些过程似乎在很大程度上解释了我们的细胞如何随着时间推移而衰老。

克贝尔莱因说，我们不知道它们在多大程度上解释了不同动物物种寿命的巨大差异。然而，这些过程在寿命特别长的动物身上似乎有所不同。有证据表明，一些蝙蝠的端粒不会随着年龄的增长而缩短，相对于体型而言，蝙蝠的寿命是所有哺乳动物中最长的。而长寿的蛤蚌和裸鼹鼠似乎特别善于防止蛋白质错误折叠，克贝尔莱因说。

然而，裸鼹鼠还有很多其他的才能。其中之一就是它们能够产生一种独特的糖，即透明质酸，这种糖可以保持皮肤弹性，同时还能抑制肿瘤。裸鼹鼠产生的透明质酸比我们自己的细胞产生的透明质酸大五倍。“这至少可能与裸鼹鼠患癌症的速度远低于我们预期的原因有关，”Kaeberlein 说。“这不是每个人都想到的衰老标志之一。”

科学家们对裸鼹鼠等不寻常的案例特别着迷。然而，长寿动物中似乎也存在一些规律。

这些动物可能比那些寿命较短的动物更能应对突变和 DNA 损伤。科学家正在研究大象和弓头鲸的这些能力。“你可能会认为这些拥有比我们多得多的细胞的动物患癌症的几率很高，但如果它们真的如此，它们就不会活得这么久，”德马加莱斯说。“所以它们一定有我们缺乏的肿瘤抑制机制。”

研究人员发现，大象体内有一种参与肿瘤抑制的基因p53有额外的拷贝。德马加拉斯和他的同事还发现，在长寿动物（包括蝙蝠、大象、人类和其他灵长类动物）体内，帮助细胞抵御 DNA 损伤的基因似乎比大鼠和小鼠等短寿动物进化得更快。

米勒说，寿命较长的动物可能还拥有更顽强的细胞，更能抵抗压力。他从不同的动物身上提取皮肤细胞，并用镉、过氧化氢和紫外线照射它们。如果这些细胞来自豪猪等长寿动物，那么杀死它们所需的有毒物质比杀死老鼠所需的要多得多。

米勒说：“如果你从小就和老鼠一样长大，在饿死或被吃掉之前，不太可能活满一年，那么拥有抗金属细胞就没什么好处了。但如果你是大象、豪猪或蝙蝠……进化出对各种有毒和物理伤害的抵抗力是一件非常好的事情。”

他和他的团队正在研究长寿动物的细胞如何变得对压力不那么敏感。他们发现了一种名为硫氧还蛋白还原酶 2 的酶，这种酶可以保护线粒体免受损伤，在长寿的灵长类动物、鸟类和啮齿动物的细胞中几乎总是发现更多的这种酶。更重要的是，患有导致它们比其他同类活得更长的突变的老鼠也会产生更多的这种酶。

研究人员还重点研究了免疫蛋白酶体，这种结构可以帮助细胞分解受损蛋白质。长寿的鸟类、啮齿动物和灵长类动物似乎都具有高水平的免疫蛋白酶体，它们的细胞比短命动物的细胞更善于清除错误蛋白质。“这三组动物是分开进化的，”米勒说。“这是一个强烈的信号，表明如果没有所有这些免疫蛋白酶体，就不可能进化出长寿的物种。”

规模小是值得的

那么，如果大型动物寿命更长，那么狗的情况又如何呢？像吉娃娃这样的小型犬的寿命是高大的丹犬的两倍以上。米勒说，不同犬种寿命的差异中约有 56% 可能与体型差异有关。

而且这不仅仅是纯种狗的问题——Kaeberlein 说，体型和寿命之间的关系在混种狗中也同样明显。而且这也不仅限于狗。尽管体型较大的物种往往比体型较小的物种寿命更长，但同一物种中体型较高的个体平均寿命较短。“数据非常有说服力，平均而言，体型较大的人往往不如体型较小的人长寿，体型较大的老鼠往往不如体型较小的老鼠长寿，”Kaeberlein 说。

罪魁祸首之一可能是一种名为胰岛素样生长因子 1（IGF-1）的激素，它可以促进细胞生长。在哺乳动物和无脊椎动物中，这种激素水平较高的个体会长得更大。Kaeberlein 说，有证据表明，IGF-1 含量较高的小鼠和人患癌症的风险也较高。另一方面，IGF-1 含量较低的蠕虫、苍蝇和小鼠衰老较慢，寿命较长。

米勒说：“我们真的不明白这些激素是如何让动物长寿或正常生长的。”不过，通过调整 IGF-1 或其他相关激素，未来有可能延长人类寿命。

由于大型犬比小型犬大得多，寿命差异尤其显著。但也有好的一面。克贝尔莱因和他的同事正在测试一种名为雷帕霉素的药物（最初发现由复活节岛的土壤细菌分泌）是否可以延长健康寿命。当老年小鼠接受这种药物治疗时，它们的心脏变得更强健，寿命最多延长 60%。当老年人接受雷帕霉素衍生物治疗时，他们的免疫系统对流感疫苗的反应更像年轻人。克贝尔莱因和他的团队一直在宠物狗身上测试这种药物，宠物狗与人类一样患有许多与年龄相关的疾病。

“我们在大型犬身上做这个实验，就是因为大型犬比小型犬衰老得更快，”他说。“我们实际上可以在几年内评估雷帕霉素之类的药物是否能改善宠物狗的心脏功能或认知功能，而对于人类来说，这可能需要十年。”

这种药物的作用原理是让细胞认为可用的营养物质很少，因此它们进入生存模式，不再大量增殖。这类似于热量限制，另一种很有前途的抗衰老策略。

在第一次小规模试验中，研究小组发现雷帕霉素对大型犬的心血管益处似乎与小鼠相似。研究人员现在正在招募狗参加第二次更长时间的试验，以更仔细地检查心脏和认知健康。他们希望雷帕霉素最终能被用来帮助你的狗——以及你——活得更长。

很难弄清楚为什么某种基因或某种动物环境可以帮助它们活得更长，因为这些动物往往会长到笨重的体型，并会在体内存活很长时间。“很多假设都还只是假设，我们还无法证实，因为我们无法制造转基因或突变的大象或鲸鱼，”德马加莱斯说。不过，他希望用这些动物的基因制造一只老鼠，并研究它们如何影响老鼠的寿命。

所有这些意味着，我们仍在探索大型动物和裸鼹鼠等怪异动物为何能活得如此久的秘密。“似乎没有一种万能的、通用的抗衰老方法，”希利说。“这更有可能是临时拼凑的，所以有各种不同的机制来修补所有正在发生的衰老过程。我们能找到的机制越多，我们就能找到并实施更多可能的解决方案来治疗与衰老相关的疾病。”